Hep C Inibidor de Protease: Declarando Guerra contra Hepatite C

21 de Fevereiro de 2006

News Analysis
By John Carey
Businessweek.com

Ao detectar como o vírus desarma o sistema imune, cientistas puderam chegar muito próximo de sua cura. Vertex Pharmaceuticals tomou a frente desses estudos.

Muitos vírus descobriram uma forma de se safar do sistema de proteção do corpo. Um dos mais habilidosos é o da Hepatite C. Numa contagem de milhões de pessoas infectadas, ele faz seu estrago através de trilhões de novos vírus por dia, ano após ano.

O resultado frequentemente é a falência do fígado ou câncer. Os custos para o sistema de saúde: uma estimativa de 20 a 50 bilhões de dólares por ano só nos EUA.

Mas enquanto a habilidade do vírus de se esconder das defesas do organismo são bem conhecidas, os detalhes de sua astuta estratégia eram um mistério - até agora. A resposta não é somente uma surpresa científica, mas também tem importantes implicações médicas.

Drogas experimentais agora em triagem serão muito mais efetivas contra o vírus do que qualquer pessoa podia imaginar. " As drogas apareceram com um efeito tremendo porque o vírus está ficando duas vezes "whammy"," explica Dr. Stanley Lemon, professor de microbiologia, imunologia e medicina interna
do departamento de medicina da Universidade do Texas em Galveston. Ele é um dos líderes dos estudos para decifrar o mecanismo.

DESCOBERTA ALARMANTE. Aqui está o porquê. Como muitos vírus, o da hepatite C comanda o maquinário celular hospedeiro para fazer cópias de si mesmo. Por exemplo, ele usa a produção de proteína das células para fazer proteínas que se tornarão a capa do vírus. Mas antes de essas proteínas poderem ser
reunidas dentro da capa, elas devem ser fatiadas e cortada em cubos em diversos pedaços chaves. Esse é o trabalho de uma enzima viral chamada protease.

Quando Lemon e seus colegas descobriram como a hepatite C se livra das defesas do corpo, eles descobriram que as enzimas estavam fazendo um diferente e inesperado trabalho."Foi uma surpresa descobrir que a protease do vírus estava envolvida, bloqueando a resposta do sistema imune inato," ele diz.
O time de Lemon empregou algumas elegantes descobertas científicas para desvendar esse mistério. Revelou-se que o alvo da protease são duas moléculas celulares bem no início do processo imune. ," ele diz.

Pense no sistema imune como sendo um alarme interno contra ladrões. As células vagam pelo corpo equipado com pequenos detectores, ou receptores, em suas superfícies. Esses receptores procuram e atacam invasores externos, como os vírus. Uma vez que o receptor encontra um invasor, ele envia um
alarme, mobilizando o sistema imune para atacar o invasor.

No caso do vírus da hepatite C, as células identificam com sucesso os invasores externos. Mas os sinais de alarme que elas enviam não chegam aos receptores. A protease viral, Lemon descobriu, corta em pedaços duas moléculas cruciais para carregar o alarme. Então, mesmo que o alarme interno
seja detectado, ele não é enviado ao sistema imune.

UMA FECHADURA, INÚMERAS CHAVES. A habilidade de se safar do sistema imune tem duas enormes consequências para o desenvolvimento da droga. Primeiro, a droga que conseguir atingir com sucesso a protease viral não será efetiva o
tempo todo. Isso porque ela não atingiria o vírus diretamente, mas todo o sistema imune, o que também estaria apto a fazer seu próprio ataque.

Mas essas drogas são difíceis de se projetar. Esse é um resultado direto da habilidade incomum das enzimas de protease que tem diversos alvos - as proteínas virais "cleaves" para se certificar da reprodução viral e o sistema imune que sinaliza as proteínas.

Muitas das enzimas trabalham apenas em um alvo. Quando os cientistas olharam para a sua forma tridimensional, essas enzimas normais tipicamente tinham uma indentação profunda ou bolso. A proteína alvo se fixa nesse bolso como uma chave em uma fechadura.

A enzima de protease da hepatite C, entretanto, revelou-se por trabalhar com diversos alvos. "Há muitas chaves para uma fechadura, " explica Lemon. Como resultado - que é o bolso - deve ser excepcionalmente versátil.

GRANDE POTENCIAL DE SALDO. De fato, quando os cientistas da Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) em Cambridge, Mass., descobriram a forma da enzima em 1997, eles descobriram que havia um bolso superficial incomum. Que, por sua vez, tornou o projeto de uma droga que fixasse na "fechadura" difícil.
Quando a forma da enzima foi descoberta, "nós dissemos: Oh, cara, esse será um problema complicado, " se lembra o chefe executivo da Vertex Josh Bogor.

A companhia levou anos para projetar a droga que podia se fixar no bolso, de forma que desabilitasse a enzima viral. "Isso se tornou uma tortura, um exercício de átomo por átomo," diz Boger

O saldo potencial, entretanto, é grande. Os resultados de uma pequena triagem com a droga, anunciado pela Vertex no início de fevereiro, eram estonteantes. Depois de 4 semanas de tratamento com a droga, em combinação com o tratamento padrão, o vírus da hepatite C se tornou indetectável em
todos os 12 pacientes.

A esperança, claro, é que a droga tenha duplo efeito - ataque o vírus e restaure a resposta do sistema imune - o que trará uma cura verdadeira para os pacientes infectados pelo vírus. Esse seria o maior avanço no tratamento atual, que usa um estimulador do sistema imune chamado interferon, um
tratamento que geralmente é muito debilitador. Ele leva meses para ter uma chance de funcionar e falha em um grande número de casos.

EFEITOS COLATERAIS? Vertex não é a única companhia que está fazendo buscas com o inibidor de protease para hepatite C. A Schering-Plough (SGP) está com uma triagem clínica em fase II e em 30 de janeiro reportou que teve uma pré-aprovação do FDA. GlaxoSmithKline (GSK ) disse que também está trabalhando com um. A Boehringer Ingelheim também estava com um, mas
teve que parar o desenvolvimento devido a alguns efeitos colaterais de um voluntário.

Outro possível impedimento: A nova droga da Vertex ainda pode falhar nas próximas triagens, devido a efeitos colaterais desconhecidos. Mas, baseado nos últimos resultados, é a melhor possibilidade atualmente. Wall Street pegou a notícia. Vertex distribui agora custos por volta de $38, a partir de
$8.83 abril último.

Essa história pode ser um caso raro da ação da droga trabalhando melhor que
qualquer um pudesse imaginar - tudo graças à habilidade marcante do vírus da
hepatite C de desligar o sistema imune.